近日，南方科技大学医学院副教授贾宁的研究团队一周内连续在Science发表两篇重量级研究论文，分别揭示了细菌防御机制中的关键逆转录酶（DRTs）和 RNA 介导的CRISPR-Cas抑制因子的全新工作机制。DRT9：用长链 poly-A富集cDNA抵御噬菌体
2025年5月1日，贾宁团队在Science发表题为《Bacterial reverse transcriptase synthesizes long poly-A–rich cDNA for antiphage defense》的研究论文，系统阐述了DRT9这一新发现的防御相关逆转录酶如何利用其独特的结构和功能机制，实现对噬菌体的免疫防御。该研究首次揭示了DRT9可以在高浓度dATP的激活下，合成长链poly-A富集的单链cDNA，这种cDNA能够与噬菌体T4的单链DNA结合蛋白（SSB）直接结合并将其螯合，从而干扰噬菌体的DNA复制。
在这项研究中，研究人员发现，DRT9的抗噬菌体活性高度依赖于其与非编码 RNA（ncRNA）的相互作用。DRT9与ncRNA组成的复合物在高浓度dATP 存在下，能够合成长链的poly-A富集的单链cDNA，这种cDNA是通过DRT9的保守催化YADD基序实现的。当ncRNA缺失或YADD基序发生突变时，DRT9的抗噬菌体活性几乎完全消失。
冷冻电镜结构解析显示，DRT9-ncRNA复合物以「二聚体的三聚体」形式组装成稳定的六聚体，其中ncRNA通过多个茎环结构（stem-loops, SLs）与DRT9相互作用，进一步稳定了六聚体的整体构象。这种复合物结构的稳定性是实现DRT9抗噬菌体功能的基础。
此外，研究还发现，噬菌体可以通过调控宿主dATP水平来逃避DRT9介导的免疫反应。当野生型噬菌体感染时，细胞内dATP水平显著升高，激活了DRT9系统；然而，当噬菌体的NrdB基因突变，导致dATP生成受限时，DRT9的防御机制失效。这表明噬菌体可以通过调节宿主细胞内dATP水平来规避 DRT9 介导的免疫。
这项研究不仅揭示了DRT9这一新型防御机制，还为未来开发基于DRT9的抗病毒工具提供了重要的结构基础。
RNA结构模拟抑制CRISPR-Cas13活性
除了DRT9研究外，贾宁团队还在2025年4 24日与美国华盛顿大学 Alexander J. Meeske团队合作在 Science上发表了题为《RNA-mediated CRISPR-Cas13 inhibition through crRNA structural mimicry》的背对背研究，揭示了小RNA抗CRISPR因子（rAcrs）如何通过RNA结构模拟来抑制CRISPR-Cas系统的活性。
这篇论文的研究对象是CRISPR-Cas13系统，这是一类广泛存在于细菌中的 RNA 靶向核酸酶系统，能够通过切割 RNA 实现对病毒和质粒的防御。然而，噬菌体为了逃避这种免疫攻击，进化出了多种Acrs。尽管绝大多数 Acrs 是蛋白质，但近年来发现的rAcrs开辟了一个新的研究方向。
在这一研究中，研究者发现了一种名为rAcrVIA1的小RNA分子，尽管其序列与CRISPR RNA（crRNA）几乎没有相似性，但其空间结构却与crRNA高度相似。通过冷冻电镜技术解析，研究人员揭示了 rAcrVIA1 形成了两个茎环结构（SL1 和 SL2），能够与Cas13结合并阻止其识别和切割目标 RNA。
更重要的是，研究还发现rAcrVIA1的表达受到其上游orf1基因的调控。orf1 编码的蛋白质能够抑制其自身启动子 Porf1 的活性，当orf1基因被敲除或其启动子Porf1 的-10元件被突变时，rAcrVIA1的表达显著下降。这表明orf1通过抑制Porf1的转录活性，间接调控 rAcrVIA1的表达。
这项发现不仅扩展了 rAcrs 的多样性，还为理解细菌与噬菌体在免疫与反免疫博弈中的进化提供了新的视角。
贾宁简介
贾宁（10硕），南方科技大学医学院副教授，博士生导师。2022年入选《麻省理工科技评论》“35岁以下科技创新 35人”亚太区榜单，2020年获得美国布拉瓦尼克区域青年科学家化学奖。2024年成为Journal of Biological Chemistry (JBC) 期刊 Editorial Board 成员。
贾宁于2016年在中国科学技术大学生命学院获得博士学位，2017-2021年在美国纪念斯隆凯特琳癌症中心从事博士后研究，导师为美国两院院士Dinshaw J. Patel教授。2021年加入南方科技大学医学院，主要研究兴趣为微生物与宿主免疫系统相互作用的分子机制。近年来以通讯作者身份发表多篇高水平论文，包括Nature Chemical Biology、Molecular Cell、Nature Communications 和Science等。
